溶出度標(biāo)準(zhǔn)片的溶出數(shù)據(jù)是檢定溶出儀性能是否良好和實(shí)驗(yàn)操作是否規(guī)范的依據(jù)，確保溶出度測(cè)定結(jié)果有良好的重現(xiàn)性。本文將綜合考量銳拓溶出儀與其他品牌溶出儀的水楊酸標(biāo)準(zhǔn)片測(cè)試結(jié)果，根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究數(shù)據(jù)，逐一討論影響其溶出結(jié)果的因素，并對(duì)標(biāo)準(zhǔn)片溶出結(jié)果進(jìn)行合理的判定。

1. 水楊酸標(biāo)準(zhǔn)片溶出釋放行為分析：

水楊酸標(biāo)準(zhǔn)片屬于非崩解型片劑，因此表面積能夠保持相對(duì)穩(wěn)定，且符合Fickian假設(shè)，即釋放的限速過(guò)程取決于溶出介質(zhì)與片劑表面的接觸，而不涉及片劑內(nèi)部。

根據(jù)Nernst和Brunner的擴(kuò)散層模型，水楊酸片的主藥成分在從藥片表面釋放，到進(jìn)入本體溶液（溶媒）的過(guò)程中，會(huì)在藥片表面的周?chē)纬梢粋€(gè)具有濃度梯度的擴(kuò)散層（如圖1）：

圖1 擴(kuò)散層模型示意圖

根據(jù)擴(kuò)散層模型的溶出率計(jì)算公式（如圖2），由于水楊酸標(biāo)準(zhǔn)片的溶出過(guò)程中表面積（S）和溶媒體積（V）是相對(duì)固定的，故擴(kuò)散層的厚度（h）和擴(kuò)散層兩邊的濃度差（Cs-C）是影響溶出率的主要因素：溶出率與擴(kuò)散層兩邊的濃度差（Cs-C）成正比，與擴(kuò)散層的厚度（h）成反比。

圖2 擴(kuò)散層模型的溶出率計(jì)算公式

2. 影響水楊酸標(biāo)準(zhǔn)片測(cè)定結(jié)果的因素

2.1 儀器機(jī)械性能

相關(guān)研究有不少文獻(xiàn)，例如《Simulating the Hydrodynamic Conditions in the United States Pharmacopeia Paddle Dissolution Apparatus》的研究結(jié)果顯示，溶出儀機(jī)械性能的偏離會(huì)引起溶出杯內(nèi)溶媒流體力學(xué)的變化，從而影響溶出率。以下機(jī)械性能指標(biāo)偏離標(biāo)準(zhǔn)越大，溶媒流體力學(xué)狀態(tài)越不穩(wěn)定，藥片表面受到的剪切力變大，擴(kuò)散層的厚度變薄，導(dǎo)致溶出率增加：

（a）轉(zhuǎn)軸的垂直度

（b）槳和轉(zhuǎn)籃的搖擺度

2.2 標(biāo)準(zhǔn)片的位置

如圖3所示，溶出杯中溶媒的流體力學(xué)狀態(tài)不是均勻的，標(biāo)準(zhǔn)片理論溶出位置（轉(zhuǎn)軸正下方，杯底中心位置）的流速會(huì)比其他位置低。以下參數(shù)的偏離會(huì)導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)片無(wú)法處于理論溶出位置，藥片表面受到流體速度變大，擴(kuò)散層的厚度會(huì)變薄，導(dǎo)致溶出率增加：

（a）轉(zhuǎn)軸的同軸度（藥片偏離轉(zhuǎn)軸正下方）

（b）溶出杯垂直度（藥片偏離溶出杯中心位置）

（c）投藥時(shí)藥片沒(méi)有落到杯底中心位置，或杯底設(shè)計(jì)不合理導(dǎo)致的藥片在溶媒攪動(dòng)過(guò)程中漂離中心位置。銳拓溶出儀的溶出杯底有經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)的設(shè)計(jì)優(yōu)化，同等條件下，藥片更容易落入杯底中心位置，且攪動(dòng)過(guò)程中不易漂移。

圖3 溶出杯內(nèi)流體力學(xué)圖（槳法）

2.3 探頭/取樣針的影響

根據(jù)文獻(xiàn)《Dissolution of prednisone tablets in the presence of an arch-shaped fiber optic probe in a USP dissolution testing apparatus 2》的研究結(jié)果，在溶出測(cè)試過(guò)程中，有探頭駐留在溶媒中時(shí)，會(huì)增加片劑的溶出度。

此文獻(xiàn)指出，造成此結(jié)果的原因是探頭的存在會(huì)形成擋板效應(yīng)，增加了流體的徑向和軸向流分量，并導(dǎo)致溶出杯內(nèi)流體動(dòng)力不對(duì)稱(chēng)，產(chǎn)生擾流，藥片表面受到的剪切力會(huì)增大，擴(kuò)散層的厚度變薄，導(dǎo)致溶出率增加。另外，如果產(chǎn)生的擾流比較大，甚至?xí)屗幤谌苊綌噭?dòng)過(guò)程中漂離中心位置。

同理，駐留式取樣針同樣會(huì)產(chǎn)生這種擾流現(xiàn)象，導(dǎo)致溶出結(jié)果偏高。

有鑒于此，銳拓溶出儀標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的探頭/取樣針均采取非駐留式設(shè)計(jì)，僅在取樣時(shí)伸入溶媒中，避免因長(zhǎng)時(shí)間駐留產(chǎn)生的擾流現(xiàn)象，把探頭/取樣針的影響降到低。

2.4 溶媒溫度

溶媒溫度的變化會(huì)影響主藥成分的溶解度，從而影響飽和濃度Cs。所以溫度越高，Cs-C的值越高，溶出率越高。

根據(jù)文獻(xiàn)《新水楊酸溶出度標(biāo)準(zhǔn)片的標(biāo)定與評(píng)價(jià)》的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，溶媒設(shè)定溫度由37.0℃上升至37.5℃，溶出率平均增加0.5% ~ 1%。

但是實(shí)際測(cè)試過(guò)程中的溶媒溫度會(huì)在一定范圍內(nèi)波動(dòng)，很難恒定在某一個(gè)溫度值。銳拓溶出儀通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)控溶媒溫度的方式（如圖4），確保溶媒溫度的波動(dòng)可以控制在37±0.5℃的范圍內(nèi)，以免對(duì)溶出實(shí)驗(yàn)造成干擾。上述文獻(xiàn)指出，如果溫度能夠控制在37±0.5℃的范圍內(nèi)，溫度對(duì)溶出率的影響可以忽略。

圖4 銳拓溶出儀溫度連續(xù)監(jiān)控

2.5 轉(zhuǎn)速

轉(zhuǎn)速同樣會(huì)影響溶媒流速和藥片表面受到的剪切力。例如，根據(jù)文獻(xiàn)《Computational Fluid Dynamics Modeling of the Paddle Dissolution Apparatus: Agitation Rate, Mixing Patterns, and Fluid Velocities》的研究數(shù)據(jù)，攪拌轉(zhuǎn)速與溶出杯內(nèi)溶媒流速成線性正相關(guān)，并影響溶媒達(dá)到流體力學(xué)穩(wěn)定狀態(tài)的時(shí)間和溶出杯內(nèi)樣品混合均勻程度。根據(jù)文獻(xiàn)《國(guó)內(nèi)外溶出度試驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)片的研究及應(yīng)用》的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在75轉(zhuǎn)/分鐘到125 轉(zhuǎn)/分鐘之間，溶出率與轉(zhuǎn)速成正比。轉(zhuǎn)速每升高1轉(zhuǎn)/分鐘，溶出率增加約0.2%。

銳拓溶出儀的轉(zhuǎn)軸驅(qū)動(dòng)馬達(dá)采樣用高精度步進(jìn)電機(jī)控制，將轉(zhuǎn)速的誤差控制在小的范圍。與此同時(shí)，儀器還自帶轉(zhuǎn)速測(cè)量部件，實(shí)時(shí)監(jiān)控測(cè)試過(guò)程中的轉(zhuǎn)速變化（如圖5）。經(jīng)過(guò)全國(guó)各地客戶(hù)長(zhǎng)時(shí)間的使用檢驗(yàn)，銳拓溶出儀的轉(zhuǎn)速誤差可以控制在±0.3轉(zhuǎn)/分鐘的范圍內(nèi)，對(duì)溶出率的影響極低。

圖5 銳拓溶出儀轉(zhuǎn)速連續(xù)監(jiān)控